На посту главного редактора «Нового мира» он продолжил дело А. Т. Твардовского и во время перестройки начал возвращать на страницы журнала произведения А. И. Солженицына, А. П. Платонова, В. В. Набокова, И. А. Бродского. При этом Сергей Павлович Залыгин был единственным беспартийным главным редактором литературно-художественного журнала в СССР. Красная нить его творчества – исторические романы с действием в Сибири: «На Иртыше» (события коллективизации), «Соленая падь» (Гражданская война), «Комиссия» (события Гражданской войны в Сибири), «После бури» (1920-е гг., НЭП). Журналисты назвали его «спасителем Сибири» - так много места в творчестве С. П. Залыгина занимали проблемы окружающей среды. Заметными в общественной жизни стали выступления Залыгина (как и В. П. Астафьева, В. Г. Распутина и др.) в защиту сибирской природы, соблюдения законов экологического равновесия, против рискованного проекта поворота русла сибирских рек с целью поддержания водного запаса Аральского моря, истощенного, в свою очередь, непродуманной системой ирригации. До последних дней жизни писатель создавал повести, рассказы и публицистические статьи по экологическим проблемам – «Экологический роман», «Однофамильцы», «Свобода выбора». Залыгин – автор статей о Н. В. Гоголе, Л. Н. Толстом, В. Г. Распутине, П. Н. Васильеве.